发布者：医学情报室 来源：健康报 2022-07-07
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任兼复旦大学肿瘤研究所所长邵志敏教授、胡欣研究员、狄根红教授领衔的团队，经多年研究，发现基因“半乳糖结合凝集素2”是三阴性乳腺癌免疫逃逸的“帮凶”。该基因有望成为三阴性乳腺癌免疫治疗新靶点。6月30日，国际期刊《科学·进展》在线发表了该成果论文。
三阴性乳腺癌有“最毒乳腺癌”之称，对三阴性乳腺癌的最新免疫治疗依然存在受益人群有限、缺乏疗效预测指标等局限。邵志敏、胡欣和狄根红成立临床科研团队决心通过构建“免疫医生”文库和多组学，对三阴性乳腺癌开展深入研究。
邵志敏介绍，人体里每天都有肿瘤细胞产生，但人体免疫系统的防御和保护机制能识别对身体不利的细胞，随时对其进行摧毁和清除。如果免疫功能异常，机体就不能识别恶性细胞，则容易形成肿瘤。
为了有效筛选并甄别肿瘤免疫基因，为肿瘤精准治疗奠定基础，临床科研团队以三阴性乳腺癌为切入点，对2796个疾病相关免疫基因进行基因编辑，构建了“免疫医生”文库。团队把三阴性乳腺癌细胞分别种植到免疫力完整和免疫力重度缺陷的小鼠中，监测和分析肿瘤生长过程中富集或丢失的细胞；批量性观察在“肿瘤—免疫”的交互状态下，这些基因在小鼠体内究竟是参与了免疫监视，还是免疫逃逸了。
基于第一轮“免疫医生”的筛选，研究团队进一步升级，定制开发出更为精细的“迷你免疫医生”，放到设计更精妙的多维免疫状态下开展二轮筛选。通过一轮轮筛选，团队发现同一基因在不同免疫状态下，对抗肿瘤的协同或拮抗作用是不同的，有的甚至截然相反。该发现解释了同样的免疫治疗在部分患者身上有效，在另一部分患者身上却无效的情况——这很可能与患者本身的免疫状态有关。
在三阴性乳腺癌中是否是有“帮凶”（关键分子），总在“帮助”肿瘤细胞伪装，逃避免疫系统中各路免疫细胞的追杀呢？根据“免疫医生”文库的筛选结果，并在邵志敏、江一舟教授等已开展的三阴性乳腺癌多组学研究的基础上，研究团队最终成功锁定三阴性乳腺癌介导免疫逃逸的“帮凶”——半乳糖结合凝集素2基因（LGALS2）。原来，LGALS2基因主要通过调控等手段，招募更多的与肿瘤相关的巨噬细胞浸润到肿瘤微环境中，同时通过这些巨噬细胞的“帮忙”，从而增加了肿瘤微环境中的免疫抑制现象。
随后，研究团队进一步开展实验，发现无论是靶向LGALS2基因的药物，还是直接靶向LGALS2的中和性抗体药，都取得了显著的疗效，肿瘤的生长受到明显抑制，三阴性乳腺癌免疫微环境中的免疫抑制现象显著逆转。这些结果均提示，LGALS2作为三阴性乳腺癌潜在的免疫治疗新靶点，有望突破目前三阴性乳腺癌免疫治疗的瓶颈，打开免疫治疗的新局面，为三阴性乳腺癌患者延长生存提供新的机会和可能。
