发布者：医学情报室 来源：生物谷 2021-04-11
克罗恩病（Crohn's disease）起源于消化道（通常是小肠）的慢性炎症。在美国有超过50万人患有这种疾病。克罗恩病使人衰弱，需要反复手术来清除不可逆的受损肠道组织。克罗恩病患者通常使用强效的抗炎药物进行治疗，这些药物作用于患者的整个身体，而不仅仅作用于他们的消化道，这可能会产生意想不到的、通常是严重的副作用，比如降低对感染的抵抗力或减缓对癌症的抑制。
在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所的Mark Sundrud博士及其团队发现小肠中的某些免疫细胞进化出一种分子感应机制，以保护它们自己免受那里高浓度胆汁酸的毒性作用。这种感应机制可以用药物类小分子来操纵，施加这类小分子后可减少Rag1或Rag2缺失的小鼠的小肠炎症。相关研究结果于2021年4月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“CAR directs T cell adaptation to bile acids in the small intestine”。
这些作者指出这些称为效应T细胞的免疫细胞似乎学会了如何保护它们自身免受胆汁酸影响。这些T细胞利用整个基因网络与小肠中的胆汁酸安全互动，但是这种途径可能在至少一些克罗恩病患者中失灵了。
胆汁酸在肝脏中制造，并在进餐时释放，以帮助消化和吸收脂肪和脂溶性维生素。它们在小肠末端的一个叫做回肠的区域中被活跃地重新捕获，在回肠那里它们穿过包含人体密集的肠道免疫细胞网络的组织层，最终重新进入血液并返回肝脏。由于胆汁酸是洗涤剂，如果系统变得不平衡，它就会引起毒性和炎症。这整个过程是靠一个复杂的信号系统来维持的。肝细胞和肠屏障细胞的细胞核中的受体都能感知到胆汁酸的存在，并在胆汁酸过多时告诉肝脏减少胆汁酸的产生，或者在胆汁酸不足以消化一顿牛排大餐时告诉肝脏产生更多的胆汁酸。
鉴于胆汁酸对细胞的潜在破坏性，科学家们想知道生活在小肠中或到达小肠的免疫细胞如何耐受它们的存在。这些作者之前已报道，一部分在血液中循环的称为CD4+ T细胞的免疫细胞进入小肠时，一个称为MDR1（也称为ABCB1）的基因被激活。在那里，MDR1在迁移到肠道中的T细胞中发挥作用，以抑制胆汁酸毒性和小肠炎症。
在这项新的研究中，这些作者使用先进的基因筛选方法来揭示T细胞如何感知和响应小肠中的胆汁酸以增加MDR1的活性。
CAR在小肠中优先调节T细胞中的基因表达，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03421-6。
这些T细胞的细胞核中含有一种称为组成性雄甾烷受体（constitutive androstane receptor, CAR）的受体分子。他们发现通过在小肠中起作用，CAR促进MDR1表达，而且还在激活一个重要的抗炎基因IL-10方面发挥作用。
他们用激活CAR的药物类小分子治疗Rag1或Rag2缺失的小鼠，结果发现这可以导致胆汁酸的局部解毒和炎症的减少。探索激活CAR的治疗潜力需要谨慎和创造性，这是因为CAR对分解和清除肝脏中的其他物质（包括许多药物）也是至关重要的。不过，根据这项研究的结果，人们有可能开发出在肠道T细胞中局部激活CAR以治疗克罗恩病的方法。
同样有趣的是，这些作者发现胆汁酸-炎症反馈系统在结肠中与肠道微生物群因素的协同作用有些不同。虽然肠道菌群对结肠中T细胞的发育和功能影响较大，但对小肠炎症影响较大的是核受体CAR。
综上所述，这些作者发现CAR在浸润到小肠的T细胞中局部发挥作用，解毒胆汁酸，消解炎症。激活这种途径为治疗小肠克罗恩病提供了一种意想不到的策略。
