发布者：医学情报室 来源：生物谷 2022-08-09
来自范德堡大学医学中心等机构的科学家们通过研究发现了一种抵御结直肠癌发生的新型靶点，结直肠癌是美国第三大最常见的癌症类型，其仅次于肺癌。
此前研究人员通过研究发现，结肠上皮细胞中Smad4的沉默会增加炎性基因在上皮细胞中的表达，包括趋化因子CCL20，并会增加机体对结肠炎相关癌症的易感性。近日，一篇发表在国际杂志Gastroenterology上题为“SMAD4 suppresses colitis-associated carcinoma through inhibition of CCL20/CCR6-mediated inflammation”的研究报告中，来自范德堡大学医学中心等机构的科学家们通过研究发现了一种抵御结直肠癌发生的新型靶点，结直肠癌是美国第三大最常见的癌症类型，其仅次于肺癌。
文章中，研究人员表示，细胞信号蛋白/名为CCL20的趋化因子及其受体CCR6，在肿瘤抑制蛋白SMAD4缺失后对于结直肠癌肿瘤的生长非常必要。这种按照字母顺序排列的蛋白似乎是识别并最终中段刺激结肠恶性生长的复杂多细胞事件的关键，SMAD4是转化生长因子β（TGF-beta）信号通路的一部分，该信号通路能调节位于结肠上的上皮细胞对感染的免疫/炎性反应。
包括炎性肠病在内的慢性炎症是诱发结直肠癌的一种易感条件，此前研究结果表明，SMAD4能阻断或抑制结肠上皮细胞中的促炎性细胞因子的效应，而且在小鼠模型中，SMAD4的缺失或TGF-beta受体的抑制或许就会增加趋化因子CCL20的水平。研究者Beauchamp说道，此前研究结果表明，通过SMAD4 的TGF-beta家族信号能对于癌变相关的肠道上皮细胞炎性反应提供一种重要的制动机制，本文研究中，研究人员将缺失SMAD4后CCL20/CCR6信号的上调与促进结肠癌发生的炎性环境联系了起来，尤其是在诸如人类溃疡性结肠炎等炎性疾病状况下。
在人类体中，CCL20在溃疡性结肠炎和克罗恩病中处于上调状态，而且其还在散发性结肠腺瘤（息肉）和结直肠癌中的水平会上升，这或许就表明，其会影响机体对癌症的易感性。本文研究中，研究者表示，人类溃疡性结肠炎相关的癌症样本中SMAD4表达的缺失或许与CCL20以及携带CCR6受体的人类免疫细胞表达水平的增加有关，而且缺失SMAD4的溃疡性结肠炎相关癌症或许会出现人类细胞浸润水平的增加。利用研究人员所开发的小鼠模型，即结肠中Smad4基因被剔除的小鼠模型，研究人员将上皮细胞中SMAD4的功能与CCL20/CCR6信号的调节关联了起来，当Ccr6基因被剔除后，缺失SMAD4的小鼠机体的肿瘤负担就会减少。
本文研究结果表明，结肠上皮细胞中SMAD4的缺失或会增加CCL20的表达以及CCR6阳性免疫细胞的化学趋化作用，从而就会促进机体对结肠癌发生的易感性。研究者Means说道，这或许就是一个很好的例子，其能将临床问题带入到实验室中，研究人员能在实验室中解决调节事件，并确定靶点随后将其转化临床中。如今研究人员能在小鼠模型中促使抑癌基因Smad4发僧突变，并在人类机体中进行此前不可能进行的相关分析研究，这些分析或许就能帮助确定哪些细胞间的相互作用对于肿瘤进展非常关键，并可能在未来的研究中测试其临床疗效。
尽管试图恢复肿瘤抑制基因（包括Smad4）功能的研究目前尚未成功，但研究人员总结道，针对CCR6的靶向性疗法或许能有效预防溃疡性结肠炎缓和发生结肠炎相关的癌症，而且下调诸如CCL20/CCR6的通路或许有望作为一种治疗结直肠癌更为有效且具有选择性的靶向性疗法。
综上，本文研究结果表明，粘膜炎症的调节或许是结肠中SMAD4抑癌功能的核心，这种调节的一个关键下游节点就是抑制上皮组织中CCL20信号传导至免疫细胞中的CCR6中，结肠上皮组织中SMAD4的缺失会增加CCL20的表达以及CCR6+免疫细胞的化学趋化作用，从而促进机体对结肠癌易感性的增加。
原始出处：
David N Hanna, Paula Marincola Smith, Sergey V Novitskiy，et al. SMAD4 suppresses colitis-associated carcinoma through inhibition of CCL20/CCR6-mediated inflammation, Gastroenterology (2022). DOI: 10.1053/j.gastro.2022.07.016
