Diabetes:发表胰岛β细胞再生机制研究的最新成果
发布者：医学情报室 来源：北大第三医院 2023-03-13
北京大学第三医院内分泌科魏蕊/洪天配研究团队，在内分泌代谢专业顶级期刊、美国糖尿病学会官方期刊《糖尿病》（Diabetes）在线发表题目为《胰高糖素作用于GLP-1受体参与调控胰高糖素受体阻滞诱导的糖尿病小鼠β细胞再生》（Glucagon Acting at the GLP-1 Receptor Contributes to β-Cell Regeneration Induced by Glucagon Receptor Antagonism in Diabetic Mice）的研究成果。
本文为魏蕊/洪天配研究团队关于胰岛β细胞再生及其机制系列研究成果之一，旨在阐明胰高糖素受体（GCGR）阻滞诱导β细胞再生的机制。
本研究揭示了GCGR阻滞促进胰岛β细胞再生的新机制，即胰岛α细胞与β细胞之间对话在调控β细胞数量和功能中起到重要作用，并为进一步研发促进β细胞再生的治疗策略提供了新的视角。
糖尿病是危害人类健康和生命的重大公共卫生问题。功能性胰岛β细胞不足是糖尿病发生和发展的核心病理生理环节。恢复功能性β细胞总量是改善甚或治愈糖尿病的重要策略，β细胞再生及其机制研究一直是糖尿病领域的热点和难点。
图 胰岛α细胞与β细胞间对话在GCGR阻滞所致的β细胞再生中发挥调控作用模式
临床试验和动物研究显示，阻滞GCGR信号不仅可导致高胰高糖素血症（一种曾被认为是GCGR阻滞的副作用），还可升高循环中胰高糖素样肽-1（GLP-1）水平。近期已有研究表明，与GLP-1一样，胰高糖素也可激活GLP-1受体（GLP-1R）。因此，本研究旨在明确GCGR阻滞是否通过胰高糖素和（或）GLP-1激活GLP-1R，进而促进胰岛β细胞再生。
首先，在1型和2型糖尿病小鼠中证实，GCGR单克隆抗体（mAb）可上调循环和胰腺组织中胰高糖素和GLP-1含量，并且促进胰岛β细胞再生。
其次，利用GLP-1R拮抗剂exendin 9-39、全身性和胰腺特异性Glp1r敲除等方法阻滞GLP-1R信号后证实，全身和胰腺GLP-1R信号可介导GCGR mAb所致的1型和2型糖尿病小鼠胰岛β细胞再生（包括β细胞增殖、胰岛α细胞向β细胞转分化及β细胞新生三种再生途径）。
随后，应用特异性胰高糖素中和抗体阻止胰高糖素与GLP-1R结合发现，胰高糖素-GLP-1R信号介导GCGR mAb所致的1型糖尿病小鼠胰岛β细胞再生。
此外，分离正常小鼠和db/db小鼠原代胰岛进行体外干预实验发现，GCGR mAb可激活胰高糖素-GLP-1R信号，后者参与调控GCGR mAb所致的胰岛β细胞功能和表型改善。
北医三院内分泌科博士生魏天娇和博士后崔肖娜为本文共同第一作者，魏蕊研究员和洪天配教授为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、北大医学青年科技创新平台青年培育基金、北京大学第三医院临床重点项目人才项目等经费的支持。
