发布者：医学情报室 来源：健康报 2023-10-24
占乳腺癌患者总数约七成的腔面型乳腺癌患者，有望获得“分型而治”，疗效进一步提升。近日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏、江一舟教授团队，联合复旦大学生命科学院、人类表型组研究院，上海市生物医药技术研究院发布了这一重磅消息。研究团队绘制出全球最大的腔面型乳腺癌多组学全景图谱，并提出“复旦腔面四分型”基础上的精准治疗策略。相关论文近日发表在《自然·遗传学》上。
邵志敏介绍，乳腺癌的治疗有3次重大变革：第一次是根治术的开展，第二次是全身系统治疗的应用，第三次是乳腺癌分型治疗理念的提出。目前，根据雌孕激素受体以及人表皮生长因子受体2（HER2）的表达情况，乳腺癌分为腔面型乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌，分别对应着以内分泌治疗、抗HER2靶向治疗和化疗为主要手段的系统治疗方案。这样的分型治疗大大改善了乳腺癌患者的预后，但即便如此，仍有约1/3的患者会出现耐药和复发转移。
为突破这一瓶颈，邵志敏团队提出分子分型指导下的乳腺癌精准治疗，即“分型精准治疗”理念：将传统的乳腺癌分类划分成更精细的分子分型，找到各个分子分型最重要的靶点分子并开展精准治疗。该团队首先瞄准缺少针对性治疗手段的三阴性乳腺癌，历时5年建立三阴性乳腺癌“复旦四分型”，并根据各亚型的分子特点和治疗靶点进一步制定精准治疗方案。在临床试验中，“分型精准治疗”策略有效率达到了传统化疗的3倍。
如果说三阴性乳腺癌是最难啃的硬骨头，腔面型乳腺癌治疗更像是对抗乳腺癌的主战场。临床上近七成的乳腺癌初诊患者，以及超过半数的复发转移患者都是腔面型。明确新的研究目标后，邵志敏、江一舟带领研究团队，联合复旦大学生命科学院和人类表型组研究院石乐明教授、郑媛婷教授团队，以及上海市生物医药技术研究院黄薇教授团队组成攻关联盟。通过对基因组学、转录组学、代谢组学和蛋白组学的深入分析，研究团队将腔面型乳腺癌精准划分为4个亚型：经典腔面型（SNF1）、免疫调节型（SNF2）、增殖型（SNF3）和RTK驱动型（SNF4）。
“我们发现，在所有腔面型乳腺癌4个亚型中，RTK驱动型患者的预后最差，内分泌治疗几乎无效。这提示我们，需要进一步探索其潜在机制，加快针对这一亚型的药物研发和治疗方案创新。”邵志敏介绍，不同亚型独特的生物学行为或基因表达是腔面型乳腺癌临床转化研究中的“灯塔”，这将打破以往腔面型乳腺癌治疗“一把尺子衡量一群人”的治疗困境，有助于临床专家对这些患者“分型而治”。
邵志敏团队首先提出腔面型乳腺癌分子分型基础上的精准治疗策略。研究团队发现：免疫调节型富含免疫细胞，提示可以采用免疫检查点抑制剂治疗；增殖型细胞周期通路高表达、DNA损伤修复缺陷，提示可以采用CDK4/6抑制剂与PARP抑制剂治疗；RTK驱动型的特点是RTK及其通路的显著表达，提示可以采用RTK通路抑制剂治疗。
研究团队随后收集整理复旦大学附属肿瘤医院和国内多家医院上千例腔面型乳腺癌病例的真实世界数据，证实了腔面型乳腺癌“复旦分型”可以很好地预测不同药物的治疗效果。团队同时前瞻性地收集了不同分型腔面型乳腺癌的患者来源类器官模型并开展大规模药敏检测，进一步证实了“分型精准”策略的有效性。
基于上述研究结果，邵志敏带领复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌多学科团队启动了多项针对腔面型乳腺癌的精准治疗临床试验，在进一步验证“分型精准”策略的同时尽快使研究成果服务于患者。针对早期和局部晚期患者，团队设计了腔面型乳腺癌“复旦分型”指导下的精准新辅助治疗平台型临床研究，旨在探索精准治疗下最快缩小肿瘤的方案，为不适合手术的患者提供手术机会。针对晚期腔面型乳腺癌患者，团队则面向不同亚型设计了多个临床试验，旨在为晚期患者提供更合适、更精准的治疗选择。
