对脑卒中经典治疗靶点再挖掘
研究发现全人源单克隆抗体L13具有更好治疗潜力
发布者：医学情报室 来源：健康报 2023-04-06
日前，郑州大学第一附属医院神经外科郭付有教授团队与中国科学院深圳先进技术研究院医药所蛋白药物研究中心畅君雷研究员团队、南方医科大学南方医院神经内科冀雅彬副教授团队合作，在脑卒中的药物治疗研究方面取得新进展：对基质金属蛋白酶9具有高度专一中和活性的单克隆抗体有望成为其靶向药物开发的突破口。相关研究论文已在线发表于期刊《药理学研究》上。
脑卒中又称中风，包括缺血性脑卒中（俗称脑梗）和出血性脑卒中（俗称脑溢血）两种类型。目前，针对缺血性脑卒中的主要治疗方法是静脉溶栓或动脉介入机械取栓，而针对出血性脑卒中的主要治疗方法是开颅手术止血和降低颅内压。然而，这些方法都存在时间窗口限制、有效率低、并发症高等问题。因此，亟须开发更多有效、安全的药物或治疗方法，与现有的干预方法协同使用，进一步改善脑卒中患者预后。
基质金属蛋白酶9是一种能够降解血管基底膜和内皮紧密连接蛋白的酶，在脑卒中后表达迅速上调，破坏血脑屏障的结构与功能完整性，是一个公认的经典脑卒中治疗靶点。然而，已开发的基质金属蛋白酶9抑制剂要么作用机制不明和靶点特异性差，要么具有特异性低和副作用大等问题。
研究团队利用美国加州大学河滨分校的葛新教授基于直接抑制功能选择策略开发出来的一个基质金属蛋白酶9全人源单克隆抗体L13，通过两种小鼠脑卒中模型和脑卒中患者的样本，系统探索了基质金属蛋白酶9中和抗体在缺血性和出血性脑卒中方面的治疗潜力。研究结果显示，在缺血性或出血性脑卒中后静脉注射L13抗体能够显著减少小鼠脑组织损伤，改善小鼠的神经功能和生存率。
与对照抗体相比，L13抗体能够显著抑制基质金属蛋白酶9介导的脑血管基底膜和内皮紧密连接蛋白的降解，并分别在缺血性和出血性脑卒中模型中保护血脑屏障的完整性。研究还发现，L13抗体在人类脑卒中患者来源的血液和血肿旁脑组织样本中也能够有效抑制基质金属蛋白酶9活性，并且与其他基质金属蛋白酶家族成员无交叉反应，表明其具有高度的特异性和中和活性。
通过靶向基质金属蛋白酶9这一经典药物靶点，L13抗体在缺血性和出血性脑卒中两种病症中都能保护血脑屏障并减轻脑损伤，这为脑卒中后的血脑屏障与脑组织损伤的治疗提供了一个有希望的候选药物。郭付有表示，研究团队将进一步评估L13抗体在其他疾病动物模型中的有效性和安全性，并积极推动基于L13抗体的药物临床前开发和临床试验，争取早日实现其临床应用。
