Adv. Sci:针对SRC-1联合PD-L1抗体免疫治疗可能是一种有吸引力的CRC治疗策略

Adv. Sci:针对SRC-1联合PD-L1抗体免疫治疗可能是一种有吸引力的CRC治疗策略
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    发布者:医学情报室 来源:生物谷  2024-07-28

      结直肠癌(CRC)是一种常见的胃肠道肿瘤,是全球癌症死亡的主要原因。传统的癌症治疗方法副作用多,转移和复发风险高,对局部或全身转移患者的疗效有限。近几十年来,肿瘤免疫疗法的出现使癌症治疗发生了革命性的变化,其目的是通过刺激或重建免疫系统来消除恶性细胞,但癌细胞表达的免疫抑制分子使其能够逃避免疫系统的监视,这限制了免疫治疗的效果。
      程序性死亡配体1 (PD-L1)(也称为CD274)和程序性死亡-1 (PD-1)依赖途径是重要的免疫检查点,引起了广泛的关注。实体瘤细胞上表达的PD-L1与肿瘤浸润淋巴细胞(til)上的PD-1相互作用,损害免疫细胞的功能和激活,引发肿瘤免疫逃逸。PD-L1过表达与肿瘤的免疫逃逸和不良预后有关。因此,明确PD-L1表达和功能调控的不同机制可能为靶向PD-L1提高肿瘤免疫治疗的临床疗效提供分子基础。
      基因组改变、异常的致癌信号、外源因素和表观遗传机制与PD-L1在肿瘤内表达的诱导密切相关。Myc和Wnt/β-catenin通路的激活上调了多种肿瘤中PD-L1的表达。PTEN是一种众所周知的肿瘤抑制基因,基因缺失可通过PI3K/AKT和β-catenin/c-Myc信号通路上调PDL1的转录。
      近日,来自厦门大学的研究者们在Adv. Sci.杂志上发表了题为“Targeting Nuclear Receptor Coactivator SRC-1 Prevents Colorectal Cancer Immune Escape by Reducing Transcription and Protein Stability of PD-L1”的文章,该研究揭示了SRC-1在调节PD-L1表达中的重要作用,针对SRC-1联合PD-L1抗体免疫治疗可能是CRC治疗的一种有吸引力的策略。
      程序性死亡配体1 (PD-L1)在多种癌症中过度表达,对其免疫逃逸至关重要。先前的研究表明,核共激活子SRC-1通过增强CRC细胞活力促进结直肠癌(CRC)的进展,但其在CRC免疫逃逸中的作用尚不清楚。
      在本研究中,研究者证明了SRC-1在人类CRC标本中与PD-L1呈正相关。SRC-1缺乏通过增加CD8+ T细胞的肿瘤浸润增强CRC免疫逃逸,显著抑制CRC细胞中PD-L1的表达,延缓小鼠CRC在皮下移植物中的生长。小鼠SRC-1基因消融也会降低AOM/ dss诱导的小鼠CRC中PD-L1的表达。这些结果表明,肿瘤源性SRC-1通过增强PD-L1表达促进结直肠癌免疫逃逸。
      机制上,SRC-1通过抑制SOCS1表达激活JAK-STAT信号,协同激活STAT3和IRF1,增强PD-L1转录,并通过抑制斑点型POZ蛋白(SPOP)介导的蛋白酶体依赖性降解来稳定PD-L1蛋白。SRC-1的药理抑制提高了PD-L1抗体在皮下移植和AOM/ dss诱导的小鼠CRC模型中的抗肿瘤作用。
      综上所述,本研究表明,SRC-1通过激活JAK1-STAT3信号,上调PD-L1的表达,并通过阻止PD-L1与SPOP相互作用,提高PD-L1蛋白的稳定性,从而促进结直肠癌的免疫逃逸。此外,本研究表明,SRC-1抑制剂和PD-L1抗体联合治疗远优于单用任何一种治疗,代表了一种新的策略来增强高水平SRC-1 CRC患者的免疫治疗。

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