发布者：医学情报室 来源：生物谷 2024-01-29
肾细胞癌(RCC)是一种常见的恶性肿瘤，在过去的二十年中发病率显著增加。透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是最常见的组织学亚型，约占所有RCC病例的75%。即使在早期检测方法的改进下，大约30%被诊断为RCC的患者已经表现出远处转移，而另外30%的局部或局部晚期RCC患者在手术干预后进展为转移性RCC。
不幸的是，即使采用靶向治疗和免疫治疗，转移性RCC患者的5年生存率也不到10%。因此，深入了解驱动RCC转移的分子机制对于寻找新的治疗靶点和改善患者的整体预后至关重要。
近日，来自南方医科大学的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“CircPPAP2B controls metastasis of clear cell renal cell carcinoma via HNRNPC-dependent alternative splicing and targeting the miR-182-5p/CYP1B1 axis”的文章，该研究揭示了CircPPAP2B通过hnrnpc依赖的选择性剪接和靶向miR-182-5p/CYP1B1轴控制透明细胞肾细胞癌的转移。
肾细胞癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。转移是肾癌相关死亡的主要原因。环状rna (circRNAs)是一类非编码rna，已成为癌症转移的重要调节因子。然而，circRNAs在RCC转移中的功能作用和调控机制在很大程度上仍然未知。
研究者采用高通量RNA测序技术分析高侵袭性和低侵袭性透明细胞肾细胞癌(ccRCC)细胞系中circRNAs和mrna的表达谱。通过功能实验揭示circPPAP2B在ccRCC细胞增殖和转移能力中的调控作用。通过RNA拉下、质谱分析、RNA甲基化免疫沉淀(MeRIP)、RNA免疫沉淀(RIP)、共免疫沉淀(CoIP)、新一代RNA测序和双荧光素酶实验，阐明circPPAP2B促进ccRCC转移的分子机制。
在这项研究中，研究者描述了一种新发现的环状RNA circPPAP2B，它在高侵袭性ccRCC细胞中过表达，通过先进的高通量RNA测序技术确定。此外，研究者观察到circPPAP2B在ccRCC组织中升高，特别是在转移性ccRCC组织中，并发现其与不良预后相关。功能实验表明，circPPAP2B能积极刺激ccRCC细胞的增殖和转移能力。
从机制上讲，circPPAP2B以依赖于m6a的方式与HNRNPC相互作用，促进HNRNPC核易位。亚细胞重定位依赖于HNRNPC的不可降解泛素化和HNRNPC/Vimentin/Importin α7三元配合物的稳定。此外，研究者发现circPPAP2B调节HNRNPC与剪接因子、PTBP1和HNPNPK之间的相互作用，并调节pre-mRNA选择性剪接。最后，本研究表明circPPAP2B作为miRNA海绵直接结合miR-182-5p，增加ccRCC中CYP1B1的表达。
综上所述，本研究表明circPPAP2B在ccRCC转移中发挥了重要作用。circPPAP2B表达水平的上调通过多种途径驱动转移。首先，circPPAP2B以依赖于m6a的方式与HNRNPC直接相互作用。这种相互作用通过协调HNRNPC的不可降解泛素化和增强HNRNPC/Vimentin/ Importin α7三元配合物的稳定性来促进HNRNPC的核易位。
此外，circPPAP2B招募剪接因子PTBP1和HNPNPK来监督pre-mRNA选择性剪接的调节。其次，circPPAP2B作为miRNA海绵，与miR-182-5p形成直接结合，调节ccRCC中CYP1B1的表达。本研究的发现提供了对circPPAP2B精心安排的复杂机制途径的全面理解，包括hnrnpc依赖的替代剪接和miR-182-5p/ CYP1B1轴。这些发现强调了circPPAP2B作为控制ccRCC转移的有希望的治疗靶点的潜力。
