Nature子刊：浙江大学团队发现可提高抗癌免疫力的新策略
7月31日，浙江大学王杭祥团队在《Nature Communications》上发表题为“Chemically programmed STING-activating nano-liposomal vesicles improve anticancer immunity”的研究论文，研究结果为低效STING激动剂的重新利用和结构优化提供了一个概念验证，以产生全身可注射的高效纳米治疗药物，以解决其免疫逃逸机制。
研究背景
使用免疫检查点阻断（ICB）抑制剂（例如抗PD-1 / PD-L1和抗CTLA-4抗体）的癌症免疫治疗取得了显著的临床成功，在多种癌症类型中产生了持久和长期的治疗反应。然而，只有一小部分患者从这种治疗中受益。许多难以接近的肿瘤具有免疫学上的低温，其特征是免疫抑制因子的大量浸润，同时没有肿瘤浸润淋巴细胞，从而使它们能够逃脱免疫监视。因此，大多数癌症对美国食品和药物管理局批准的ICB抗体表现出压倒性的新生难治性。因此，除了直接针对适应性免疫应答的方法之外，迫切需要有效的免疫治疗方法有望使大量癌症患者受益。
干扰素基因刺激物（STING）是一种细胞内信号传导受体，可调节先天免疫途径，对于启动抗肿瘤免疫至关重要。STING 通过内源性环二核苷酸 （CDN） 的药理学激活，例如 2′，3′–环鸟苷单磷酸腺苷 （cGAMP），这促使诱导 I 型干扰素 （IFN） 和其他促炎细胞因子。这进一步刺激树突状细胞（DC）活化和肿瘤抗原的交叉呈递，逆转肿瘤免疫荒漠化。大量的努力集中在开发模仿内源性cGAMP15，16，17的CDN衍生物上。然而，由于代谢不稳定和全身给药后快速清除，这些激动剂的疗效受到很大损害。
上述挑战促使人们研究STING激活系统，以传导和快速扩展其免疫治疗试验以对抗癌症。MSA-2是一种最近开发的非核苷酸STING激活激动剂。该药物已在动物研究中口服给药，尽管口服生物利用度低和胞质进入不足可能会限制其抗肿瘤功效。我们假设MSA-2分子上的羧基部分（10-OH）可能是其与药物载体相容性差的原因，并且可以通过合理的化学衍生化来改善。
研究进展
在本研究中，我们开发了STING激活脂质体囊泡，其捕获工程MSA-2前药以利用先天抗肿瘤免疫。这些吗啉（MP）型前药实体的药物活化动力学通过不同的烃数进行调节，从而允许选择能够快速释放活性药物以进行有效STING活化的候选药物。我们揭示了工程化STING激动剂前药脂质体（SAProsomes）的非常强大的结构-活性关系，使其在适应性配方和体内抗肿瘤功效方面能够进行优化。值得注意的是，在给予三阴性乳腺癌4T1和黑色素瘤癌症B16F10模型（ICB治疗基本上难治）时，SAProsome引发抗肿瘤免疫，已建立肿瘤的持久缓解，术后无肿瘤生存和抑制转移负担。因此，这项研究强调了通过脂质体递送优化的STING前药作为提高抗肿瘤免疫力的有希望的治疗方法的潜力。
脂质体制剂STING激活前药的合理设计
最近发现的非核苷酸STING激动剂MSA-2被选中来测试我们药物设计的有效性。为了促进MSA-2的脂质体配方的开发，我们最初使用不同长度的MP型链烷醇作为改性剂，通过酯键构建了四种合成MSA-2衍生物（化合物1-4），然后，使用质子核磁共振和高分辨率质谱法明确证实了它们的化学结构。我们试图通过使用MP的化学衍生化来降低MSA-2上羧基的极性，以使前药物有效地组装成脂质体纳米囊泡。酯键易受酯酶催化的肿瘤水解作用，从而能够原位释放化学未修饰的激动剂用于STING活化。然后，我们研究了酯酶触发的MSA-2被前药激活的机理。MSA-2前药在猪肝酯酶（PLE）存在下表现出可调和接头长度依赖性水解动力学。尽管所有前体药物均在37 °C磷酸盐缓冲液（PBS）缓冲液中耐水解，但大多数前体药物（~90%）在体外酯酶存在下30 min内转化为化学未修饰的STING激动剂。这些前药释放STING激动剂的伪一级速率常数（± s.d.）分别为31.9±0.3×10?3分钟?1（前药1）、23.9±3.5×10?3分钟?1（前药2）、64.1±0.2×10?3分钟?1（前药3）和199.1±1.2×10?3分钟?1（前药4）。
接下来，我们测试了这些MSA-2前药组装成脂质体纳米囊泡（SAProsomes）的能力。母体MSA-2分子不与脂质体组分混溶，仅在水溶液中产生沉淀物。相反，遵循纳米沉淀方案，MSA-2前药1-4与脂质体成分高度相容，对不同前药的负载效率为>90%。这些前体载药纳米颗粒形成了典型的纳米脂质体结构，通过透射电子和冷冻电子显微镜观察证明了这一点。此外，这些SAProsomes表现出合适的z平均直径~120 nm（通过动态光散射测量）和窄尺寸分布（如低多分散指数所反映）。除SAProsome-4外，所有SAProsomes在含有血清（20%，w / v）的缓冲溶液中保持足够稳定。
研究意义
虽然 STING 激动剂的瘤内给药可减轻全身毒性，但该给药途径仅限于实体可及肿瘤患者。我们的实验结果为低效STING激动剂的重新利用和结构优化提供了一个概念验证，以产生全身可注射的高效纳米治疗药物，以解决其免疫逃逸机制。此外，鉴于在实验中观察到的前药3的口服活性显着改善，可以设想通过口服给药使用该化合物的迅速疗效评估。安全性评估后，有必要进行前瞻性临床试验，以单独或与其他免疫疗法联合研究优化的STING激活脂质体。
参考资料：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40312-y
